Hà Thái Hồng, người khát vọng tìm kiếm cho mình một "người bạn tâm giao", Quý Hoàng, một giáo sư trẻ đa năng có cùng sở thích, giàu tri thức, lãng mạn và lạnh lùng. Tuy nhiên, mẹ của cô là Lý Minh Châu vì rất nhiều nguyên nhân đã kiên quyết phản đối, và xác định rằng bạn thân Tô Đông Lâm mới là chàng rể lý tưởng nhất. Thành Phố Hoang Vắng là câu chuyện kể về những con người trẻ tuổi trong mối quan hệ phức tạp giữa tình bạn và tình yêu, hôn nhân và gia đình… trong thành phố đông đúc và đầy bon chen. Bộ phim đã đặt ra nhiều câu hỏi cho những bạn trẻ đang bước từ ngưỡng cửa tình yêu sang hôn nhân thông qua câu chuyện về cô gái trẻ Thái Hồng và cuộc sống những người chị em thân thiết xung quanh cô.