Season 2 tiếp nối ngay sau diễn biến của Season 1, khi Lucy (Ella Purnell) và The Ghoul (Walton Goggins) phải rời khỏi Vault và đi vào thế giới hoang tàn bên ngoài. Họ hành trình xuyên hoang mạc Mojave để tới New Vegas — thành phố hậu tận thế lớn và quan trọng trong vũ trụ Fallout, vốn chỉ xuất hiện trong game Fallout: New Vegas.